Com a adopção do catolicismo pelos romanos, os cidadãos de Mértola acompanharam os sinais de mudança, facto testemunhado pelos vestígios arqueológicos representativos de locais de culto e enterramento na cidade (basílicas Paleocristãs do Rossio do Carmo e da Alcáçova onde se observa um baptistério octogonal).
Na Torre de Menagem do Castelo encontram-se expostas um conjunto de materiais arquitectónicos, dos Sécs. VI a IX, que atestam a presença dos visigodos neste território, onde se destaca colunas e pilastras recolhidas um pouco por todo o Concelho.
Com a invasão dos povos do Norte de África, liderados por Tarik em 711, Mértola ganha uma nova dinâmica, passando a ser o porto mais Ocidental do Mediterrâneo. A excepcional posição geográfica no último troço navegável do Guadiana será determinante para o crescimento e apogeu de Martulah. A cidade cresce e sobre o antigo Forúm romano é edificado um bairro almoada onde, depois de vinte anos de escavações, é possível identificar com clareza as habitações com os seus vários compartimentos, os tradicionais pátios centrais das casas árabes e as ruas. Tendo sido este, o período de maior dinamismo da urbe, Mértola apresenta hoje no Museu de Mértola um núcleo de Arte Islâmica, o que de mais representativo se pode conhecer dessa época.
Com a conquista do território de Mértola em 1238, no reinado de D. Sancho II, a posterior doação aos Cavaleiros da Ordem de Santiago, a Vila e todo o seu território perde importância. O Comércio com o Mediterrâneo perde fulgor e pouco a pouco a Vila começa a fechar-se sobre si própria.
D. Manuel I dá Foral a Mértola em 1512, sendo este século e o seguinte momentos de alguma retoma da antiga importância do porto de Mértola, donde partiam os cereais para abastecer as praças portuguesas do norte de África.